Da quando ho pubblicato l’articolo sul gene MTHFR ho ricevuto numerose domande in merito alla sua correlazione con la fertilità femminile; purtroppo, può essere una delle cause nei problemi di impianto dell’embrione (sia su gravidanza naturale che in caso di PMA) e può comportare un aumentato rischio di aborto.
Il gene MTHFR fa parte dell’insieme di geni che, tra le altre cose, regolano la coagulazione del sangue; ne esistono altri, che, quando mutati, possono creare problemi anche più consistenti: ad esempio, una mutazione del fattore V di coagulazione. Da sottolineare che una donna che abbia mutazioni dei geni che regolano la cascata di coagulazione dovrebbe esserne a conoscenza non solo in relazione alla gravidanza: degno di nota, ad esempio, è ricordare che possono essere un fattore che spinge il ginecologo a NON prescrivere la pillola anticoncezionale per aumentato rischio di trombosi.

Se siete capitate su questo articolo, è probabile che foste alla ricerca di informazioni specifiche su questi geni e la fertilità femminile, magari anche cercando aiuti da parte di supplementi vitaminici o minerali. Quale miglior occasione, per me, di chiedere l’intervento della dott.ssa Roberta Ranieri, ricercatrice al secondo anno del Dottorato in Ematologia a Perugia, e precedentemente laureata in Biotecnologie Mediche? Una voce autorevole e scientifica, che vi spiegherà cosa è la coagulazione, e cosa possono comportare mutazioni ai geni che la regolano. Infine, un piccolo spunto sulle integrazioni che potrebbero esservi d’aiuto (su quel paragrafo c’è anche il mio zampino, visto che mi capita spesso di avere pazienti che ricerchino una gravidanza e abbiano questo problema).

*** *** ***

La coagulazione (o emostasi): cosa è?
L’emostasi è il sistema fisiologico dell’organismo di protezione dalle emorragie: senza di esso perderemmo litri di sangue al minimo graffietto.
Il sistema emostatico si compone dell’azione combinata di piastrine, cellule endoteliali e dei fattori della coagulazione che, quando innescati, in genere in seguito a danno tissutale (una banale ferita), si attivano per fermare il sanguinamento. Le cellule endoteliali rivestono i vasi sanguigni e, in concerto con le piastrine che scorrono nel flusso sanguigno, si aggregano a formare il ‘tappo piastrinico’, che impedisce la continua fuoriuscita di sangue dalla lesione.
Di pari passo si forma il coagulo su stimolo della cascata coagulativa attivata dalla ferita stessa (coagulazione estrinseca) o dai fattori plasmatici rilasciati (coagulazione intrinseca). Il coagulo verrà rimosso quando risulta non più utile perché la lesione è stata riparata: la rimozione viene attuata dal cosiddetto sistema fibrinolitico: in questo modo si garantisce un equilibrio emostatico che da un lato porta alla formazione del coagulo come riparo di ferite, dall’altro alla sua dissoluzione; la rimozione del coagulo è fondamentale: il rischio, altrimenti, sarebbe la formazione di trombi.

Alterazioni dell’emostasi
L’equilibrio del processo emostatico sopra descritto può perturbarsi sia verso un aumentato rischio di trombosi (ipercoagulabilità) sia verso un aumento delle emorragie.
L’ipercoagulabilità (definita anche trombofilia) provoca la formazione di trombi: aumenta significativamente il rischio di trombosi venosa ed embolismo polmonare, eventi che possono portare alla morte.

In base alle cause che la generano, la trombofilia può essere congenita o acquisita:
– E’ congenita (ossia presente fin dalla nascita) quando provocata da mutazioni nei geni che codificano per i fattori della coagulazione. Si distingue trombofilia di tipo I e di tipo II a seconda che interessi i fattori ad attività antitrombotica o protrombotica.

– E’ acquisita quando viene causata da alcuni fattori ambientali o di salute; ad esempio sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS), obesità, diabete, sindrome nefrosica, infiammazione, terapia sostitutiva con estrogeni, uso di contraccettivi orali, gravidanza, alcuni tipi di anemia, cancro, età avanzata.

La comunità scientifica converge nel ritenere la manifestazione della trombofilia come una combinazione della predisposizione genetica e delle condizioni ambientali che la scatenano. Per questo motivo accade spesso che, molto prima di una manifestazione clinica, possono emergere dati da esami di laboratorio che possono far sospettare una trombofilia, e che meriterebbero approfondimenti per prevenire il rischio che la trombofilia causi danni alla persona che ne soffre.
Cosa succede infatti, fin troppo di frequente? Sebbene l’assetto trombofilico non sia positivo per l’organismo, il corpo, in assenza di fattori perturbanti, è in grado di compensare il difetto; quando tuttavia si verifica un effetto avverso, ecco che il corpo perde il suo equilibrio e si verifica lo scompenso.
Un esempio è in relazione alla fertilità femminile: una donna può avere la mutazione di uno o più geni che interessano i fattori della coagulazione, senza che le dia alcun sintomo. L’evento che può portare a una manifestazione infausta dei geni potrebbe essere l’uso della pillola anticoncezionale, oppure una stimolazione con estrogeni durante la ricerca di una gravidanza, oppure la gravidanza stessa; le conseguenze possono essere nefaste: ne parliamo nel prossimo paragrafo.

Coagulazione e fertilità
La gravidanza, anche quando fisiologica, è un fattore di rischio trombofilico: i 9 mesi della dolce attesa sono caratterizzati da uno stato fisiologico di ipercoagulabilità, che consente alla donna di essere protetta da emorragie durante la gestazione o il parto . Se però la donna incinta ha una genetica predisponente a trombofilia, la gravidanza stessa può aumentare il rischio di trombosi, espondendola ad una maggiore probabilità di aborti ricorrenti.
Non solo: la trombofilia può rappresentare un problema ancora prima di arrivare alla gravidanza, perché può indurre difetti di ipercoagulabilità che impediscono l’impianto uterino dell’ovulo fecondato.
Di fatto, la trombofilia è un fattore che causa ipofertilità o infertilità nella donna.

Se una gravidanza tanto desiderata tarda ad arrivare, insieme ad altri esami che indagano la presenza di eventuali difetti anatomici (come ad esempio l’esame di pervietà delle tube), il medico suggerisce di effettuare uno screening genetico. Questi esami sono altamente raccomandati anche prima di affrontare un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA).
Mutazioni associate ad abortività includono i geni dei fattori XIII, XII, X, VII, V, II.
Sono invece associati a disordini correlati ad uno stato trombofilico: deficit di proteina C, proteina S, antitrombina e sindrome da antifosfolipidi (ovvero mutazioni di PAI-1, MTHFR, protrombina, e fattore V Leiden) .

Di seguito esaminiamo quelli principali:
– La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una malattia autoimmune caratterizzata da uno sbilanciamento emostatico a favore della coagulazione indotta proprio dalla presenza di anticorpi reattivi. Le manifestazioni includono infatti stati trombotici arteriosi o venosi che possono interessare diversi distretti corporei (più frequentemente manifestazioni sono trombosi alle vene degli arti inferiori, embolia polmonare, ischemia cerebrale). Nonostante non siano chiare ancora le cause di insorgenza, è noto che esiste una predisposizione genetica che favorisce la comparsa della malattia in associazione ad altri fattori anche transitori, come la gravidanza. Non a caso la APS rappresenta il 20% tra le cause da aborti ricorrenti e il fattore di rischio principale tra le complicanze gravidiche.

– Il fattore V interviene normalmente nella cascata coagulativa perché permette di convertire la protrombina in trombina. Esso viene inibito dalla proteina C attivata (APC), che ha una azione anticoaugulante. La mutazione più frequente del fattore V fu descritta a Leiden (Olanda), e conosciuta quindi come “mutazione di Leiden”: provoca una sostituzione amminoacidica che impedisce il riconoscimento e l’inibizione del fattore V da parte della proteina C, con conseguente aumentata attività procoagulante,  associata a trombosi soprattutto a livello della placenta nel corso della gravidanza. Allo stesso modo una mutazione genica interessa la protrombina inducendone una maggiore espressione e quindi una conseguente attività procoagulante potenziata.
Al contrario, per quanto riguarda i fattori anticoagulanti associati a stati trombofilici, le mutazioni generalmente ne inducono una perdita di funzione con deficit quali e quantitativi e riguardano soprattutto i geni della antitrombina (inibitore della trombina), della proteina C e della proteina S che agiscono insieme nell’inibire il fattore V e il fattore VIII attivati.

Il rischio di aborto si verifica soprattutto nel primo trimestre, quando i vasi placentari venosi e arteriosi sono di dimensioni minori e possono facilmente subire l’occlusione parziale o totale per la formazione di trombi; tali trombi impediscono l’adeguato flusso sanguigno al feto e ne provocano la morte.
Altri meccanismi che intervengono in donne con trombofilia e che ne limitano la fertilità sono:
– Alterata e insufficiente vascolarizzazione follicolare necessaria al corretto sviluppo dell’ovocita: l’ovocita nel follicolo necessita di un adeguato rifornimento di ossigeno e nutrienti che gli permetteranno di crescere e svilupparsi. Quando ciò non si verifica, l’ovocita ha basse probabilità di essere fecondato.
– Mancato impianto embrionale: durante l’impianto l’embrione attraversa la mucosa uterina per raggiungere il sito dove si formerà la placenta (“invasione trofoblastica”); questo fenomeno aè finemente regolato dai fattori della coagulazione che devono permettere una neovascolarizzazione (formazione di nuovi vasi sanguigni) controllata e definita. È stato visto che mutazioni nei fattori coagulativi prima dell’impianto sono associati a trombosi nei vasi placentari, esponendo al rischio di aborti ricorrenti; mutazioni che riguardano invece la cascata fibrinolitica (e in particolare l’aumentata attività degli inibitori del plasminogeno, PAI) provocano una ridotta fibrinolisi che impedisce la migrazione nel trofoblasto durante l’impianto.

In termini meno tecnici, il mancato impianto embrionale può avvenire a causa della mancanza di una corretta vascolarizzazione, oppure per impedito passaggio dell’embrione stesso attraverso la mucosa uterina.

– Alterata vascolarizzazione del corpo luteo: la formazione di nuovi vasi si verifica in seguito all’ovulazione che converte il follicolo in una struttura altamente vascolarizzata pronta ad andare incontro alla gravidanza. In caso di trombofilia, la vascolarizzazione necessaria al mantenimento della funzionalità luteale risulta fortemente carenziale.

Fecondazione in vitro e coagulazione
All’inizio di questo articolo abbiamo visto che il trattamento con ormoni, e nello specifico estrogeni, può essere un fattore che porta ad una manifestazione dell’assetto trombofilico: durante la PMA, la stimolazione con estrogeni può indurre la paziente con trombofilia ad esprimere una ipercoagulabilità patologica, che la espone a rischi durante il percorso PMA e che aumenta il rischio di iperstimolazione ovarica.
Quest’ultima è una sindrome caratterizzata dalla presenza di edemi in cavità addominale e da uno spropositato aumento del volume delle ovaie: nello stadio più estremo costringe all’ospedalizzazione della paziente. In particolare, gli studi scientifici  riportano un rischio di due volte maggiore nel primo trimestre in donne sottoposte a cicli di fertilizzazione in vitro rispetto alla popolazione totale di donne incinte.

In donne che intendono sottoporsi a tecniche di fecondazione assistita, soprattutto se predisposte ad ulteriori fattori di rischio genetici o acquisiti, andrebbero quindi approfonditi gli indici di screening del quadro trombofilico. Sarebbe auspicabile che le cliniche iniziassero a rendere questi esami obbligatori soprattutto prima delle stimolazioni ormonali.

Eclampsia
Tra le cause principali di mortalità materna legate alla gravidanza vi sono la pre-eclampsia (si manifesta dopo le 20 settimane di gestazione) e l’eclampsia (può manifestarsi sia prima che durante che dopo il parto). Non si conoscono ad oggi i fattori che ne sono causa, tuttavia è noto che i difetti vascolari della placenta impediscono il corretto nutrimento e sviluppo del feto. La condizione è caratterizzata da proteinuria (aumentata escrezione di proteine nelle urine) e ipertensione: la presenza di proteine nelle urine e l’aumento della pressione sono anche i principali sintomi. Si ritiene che pre-eclampsia ed eclampsia siano causate da fattori immunologici e infiammatori che fanno parte del sistema emostatico. Non a caso, gli studi riportano la APS (sindrome anti-fosfolipidi, analizzata poco fa) tra i principali fattori di rischio per la pre-eclampsia.

Trombofilia e fertilità: è possibile intervenire?
Per prima cosa, va detto che la SISET (Società italiana per lo studio di emostasi e trombosi) raccomanda uno screening genetico per le mutazioni più frequenti che interessano i fattori della coagulazione della coagulazione più frequenti a donne con una storia familiare ed ereditaria di trombofilia, nelle quali siano presenti altri fattori di rischio. Vale a dire che, in caso di familiarità per trombofilia e ricerca di gravidanza (o inizio di una PMA), sarebbe auspicabile effettuare quanto prima i controlli genetici.

In caso di esito positivo, ossia di presenza di problemi della coagulazione, il medico prescriverà anticoagulanti specifici per salvaguardare la salute materna e fetale prima e durante la gestazione. In genere si usano Aspirinetta ed Eparina, sia prima che durante la gravidanza: in questo modo il rischio di aborto e di complicanze della gestazione è nettamente diminuito.

A livello di supplementazione, è possibile utilizzare alcune integrazioni che favoriscono la circolazione e l’irrorazione dell’endometrio: vitamina E, vitamina C, L-arginina o L-carnitina, magnesio, omega3 e vitamine del gruppo B. Tali supplementazioni vanno concordate con il nutrizionista di riferimento, in accordo al ginecologo: non vanno assolutamente sommati alla terapia anticoagulante, qualora sia prescritta.

Dott.ssa Roberta Ranieri
Laurea in Biotecnologie Mediche
Dottorato di Ricerca in Ematologia

Riferimenti biblio e sitografici:
– Articolo 1
– Articolo 2
– Crous-Bou M, Harrington LB, Kabrhel C. Environmental and Genetic Risk Factors Associated with Venous Thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2016
– Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009 (figura 3)
– Articolo 3
– Osservatorio Malattie Rare
– Articolo 4
– Trombofilia ed infertilità
– Disordini della coagulazione
– Articolo 5
– Sennström M, Rova K, Hellgren M, Hjertberg R, Nord E, Thurn L, Lindqvist PG. Thromboembolism and in vitro fertilization – a systematic review. Acta ObstetGynecol Scand. 2017